Génotoxicité et autres recherches
« Quelques publications parmi les plus importantes réalisées par des équipes scientifiques soutenues par le CRIIGEN ou par des membres du CRIIGEN y ayant participé ».
Classiquement, lors de la citation d’une étude scientifique il n’est précisé que le nom du premier auteur. Exceptionnellement, tous les auteurs sont cités afin de les remercier des efforts fournis, de leur coopération et soutien au CRIIGEN.
(Les auteurs membres du CRIIGEN sont soulignés)
Génotoxicité / Epigénétique
2022
Comparative Toxicogenomics of Glyphosate and Roundup Herbicides by Mammalian Stem Cell-Based Genotoxicity Assays and Molecular Profiling in Sprague-Dawley Rats. Robin Mesnage, Mariam Ibragim, Daniele Mandrioli, Laura Falcioni, Eva Tibaldi, Fiorella Belpoggi, Inger Brandsma, Emma Bourne, Emanuel Savage, Charles A Mein, Michael N Antoniou. Toxicol Sci. 2022. Doi : 10.1093/toxsci/kfab143.
Toxicogénomique comparative des herbicides glyphosate et Roundup par tests de génotoxicité basés sur les cellules souches de mammifères et profilage moléculaire chez les rats Sprague-Dawley.
La question de savoir si les herbicides à base de glyphosate (GBH) sont plus puissants que le glyphosate seul pour activer les mécanismes cellulaires à l'origine de la cancérogenèse reste controversée. Comme les GBH sont plus cytotoxiques que le glyphosate, nous avons pensé qu’ils pourraient également être plus capables d’activer des voies cancérigènes…
Nous avons testé cette hypothèse en comparant les effets du glyphosate avec ceux du Roundup GBH in vitro et in vivo. Tout d’abord, le glyphosate a été comparé à des GBH représentatifs, à savoir MON 52276 (Union européenne), MON 76473 (Royaume-Uni) et MON 76207 (États-Unis), à l’aide du système ToxTracker basé sur des cellules souches de mammifères. Ici, MON 52276 et MON 76473, mais pas le glyphosate et MON 76207, ont activé le stress oxydatif et déployé les réponses protéiques. Deuxièmement, un profilage moléculaire du foie a été réalisé chez des rats femelles Sprague-Dawley exposés au glyphosate ou MON 52276 (à 0,5, 50 et 175 mg/kg p.c./jour de glyphosate) pendant 90 jours. MON 52276, mais pas le glyphosate, a augmenté la stéatose et la nécrose hépatiques. MON 52276 et le glyphosate ont modifié l'expression de gènes dans le foie, reflétant l'activation de TP53 par des dommages à l'ADN et la régulation du rythme circadien. Les gènes les plus touchés dans le foie étaient également altérés dans les reins. Le profilage de petits ARN dans le foie a montré une diminution des quantités de miR-22 et de miR-17 suite à l'ingestion de MON 52276. Le glyphosate a diminué le miR-30, tandis que les niveaux de miR-10 ont augmenté. Le profilage de la méthylation de l'ADN du foie a révélé 5 727 et 4 496 sites CpG méthylés différentiellement entre les animaux témoins et les animaux exposés au glyphosate et au MON 52 276, respectivement. La formation de dommages à l’ADN apurinique/apyrimidique dans le foie a augmenté avec l’exposition au glyphosate. Au total, nos résultats montrent que les formulations Roundup provoquent plus de changements biologiques liés à la cancérogenèse que le glyphosate.
2021
Use of Shotgun Metagenomics and Metabolomics to Evaluate the Impact of Glyphosate or Roundup MON 52276 on the Gut Microbiota and Serum Metabolome of Sprague-Dawley Rats. Robin Mesnage, Maxime Teixeira, Daniele Mandrioli, Laura Falcioni, Quinten Raymond Ducarmon, Romy Daniëlle Zwittink, Francesca Mazzacuva, Anna Caldwell, John Halket, Caroline Amiel, Jean-Michel Panoff, Fiorella Belpoggi, Michael Nicolas Antoniou. Environ Health Perspect. 2021. Doi : 10.1289/EHP6990.
Utilisation de la métagénomique et de la métabolomique pour évaluer l’impact du glyphosate ou du Roundup MON 52276 sur le microbiote intestinal et le métabolome sérique des rats Sprague-Dawley.
Il existe un débat intense sur la question de savoir si le glyphosate peut inhiber la voie shikimate des micro-organismes gastro-intestinaux, avec des implications potentielles sur la santé.
Nous avons testé le glyphosate et ou sa formulation herbicide le Roundup MON 52276 pour savoir affectait le microbiome intestinal du rat.
Nous avons combiné la métagénomique du microbiome cæcal avec la métabolomique du sérum et du caecum pour évaluer les effets du glyphosate [0,5, 50, 175 mg/kg de poids corporel (PC) par jour ou MON 52276 aux mêmes doses équivalentes au glyphosate, dans un test de toxicité de 90 jours chez le rat.
Résultats : Le traitement au glyphosate et au MON 52276 a entraîné une accumulation caeca d'acide shikimique et d'acide 3-déhydroshikimique, suggérant une inhibition de la 5-énolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase de la voie shikimate dans le microbiome intestinal.
Cette étude met en évidence la puissance des approches multi-omiques pour étudier les effets toxiques des pesticides. Les études multi-omiques ont révélé que le glyphosate et le MON 52276 inhibaient la voie du shikimate dans le microbiome intestinal du rat. Nos résultats pourraient être utilisés pour développer des biomarqueurs pour des études épidémiologiques visant à évaluer les effets des herbicides glyphosate sur les humains. https://doi.org/10.1289/EHP6990.
2019
Autism-modifying therapy based on the promotion of a brain enzyme : An introductory case-report. Dominique G. Béroule. AIMS Molecular Science, 6 (3): 52–72. DOI: 10.3934/molsci.2019.3.52
« Thérapie modificatrice de l’autisme basée sur la promotion d’une enzyme cérébrale : à propos d’un cas introductif »
Une étude interdisciplinaire sur l'autisme a conduit à mettre en cause la dégradation relativement faible de la sérotonine synaptique, une molécule impliquée dans le développement du cerveau. On suppose que le déséquilibre métabolique qui en résulte des neurotransmetteurs monoamines empêche le codage de la mémoire à travers les étapes du sommeil, d’où la construction de structures neuronales aberrantes liées aux symptômes autistiques…
… Un médicament peut être dérivé de cette approche théorique, dans le but de réguler la neuromodulation grâce à laquelle les réseaux neuronaux appropriés peuvent commencer à se développer par rapport à ceux qui sont dégradés. L'anticonvulsivant Valproate a été prescrit ici pour sa contribution à la promotion d'une enzyme cérébrale pertinente connue sous le nom de monoamine oxydase A (MAOA). Alors que les études de cas se concentrent généralement sur un sous-ensemble de symptômes pendant moins de trois mois dans l’autisme léger à modéré, l’évolution de chaque symptôme autistique a été observée sur une année chez un garçon de 11 ans atteint d’autisme sévère. Une amélioration rapide du sommeil, suivie d'une augmentation de l'exploration visuelle, a précédé des changements positifs des principaux symptômes perceptibles neuf mois plus tard, mais toujours entravés par des poussées d'hyperactivité. Le traitement complémentaire du psychostimulant méthylphénidate a permis ensuite d'augmenter la capacité d'attention sans interférer avec le valproate. Une telle combinaison d'inducteur MAOA et de psychostimulant a finalement favorisé l'acquisition progressive d'un conditionnement social, sans effacer complètement les mauvaises habitudes issues de dix années d'autisme. Parce que restreinte à une action modificatrice de la maladie, cette bithérapie s'appuie sur une aide pédagogique d'accompagnement, comme l'apprennent notamment son suivi exploratoire. D'autres connaissances se concentrent sur des biomarqueurs spécifiques ainsi que sur les polymorphismes fonctionnels des promoteurs de gènes pertinents, dans le but d'orienter les futurs essais cliniques.
2018
Offline encoding impaired by epigenetic regulations of monoamines in the guided propagation model of autism. Dominique G Béroule. BMC Neurosci. 2018. Doi : 10.1186/s12868-018-0477-1.
« Codage hors ligne altéré par les régulations épigénétiques des monoamines dans le modèle de propagation guidée de l’autisme »
Commentaire : Cette étude théorique montre que les différentes manifestations de l’autisme peuvent trouver leur origine dans une perturbation spécifique des périodes critiques de développement du cerveau chez le fœtus. Selon cette approche, une molécule ingérée par la femme enceinte s’inviterait dans les mécanismes de régulation qui déterminent l’expression des gènes (épigénétique) impliqués dans le contrôle chimique du système nerveux central. Il s’agit là d’une perspective relativement réconfortante pour les parents d’enfants autistes, puisqu’ aucune tare héréditaire, prenant la forme de mutations génétiques, ne serait déterminante dans la genèse de cette pathologie.
Des facteurs environnementaux peuvent modifier l’expression de gènes, notamment ceux impliqués dans le métabolisme des neurotransmetteurs. En prenant en compte le rôle de contrôle des neurotransmetteurs monoamines, le modèle de mémoire à propagation guidée (GP) pourrait contribuer à étudier les conséquences des troubles de la neuromodulation sur les troubles du développement tels que l'autisme…
… Un excès transitoire prénatal de l'enzyme « monoamine oxydase A » est supposé ici déclencher des régulations épigénétiques persistantes qui induiraient des métabolismes déséquilibrés des monoamines synaptiques. Lorsqu'il est importé dans les cycles de codage « hors ligne » d'un modèle GP, le « bruit sérotoninergique » qui en résulte conduit à des structures de mémoire aberrantes qui peuvent être liées aux symptômes de l'autisme.
Résultats : Dans les expériences informatiques, différents niveaux de découplage entre les représentations de monoamines sont en corrélation avec la quantité de modules GP altérés, la gravité des connexions non pertinentes, ainsi que la prolifération du réseau. Deux types de connexions défectueuses sont respectivement supposés être à l'origine des traits autistiques, à savoir le comportement répétitif et l'hypersensibilité perceptuelle. Outre la modélisation informatique, un arbre généalogique génétique montre comment le sex-ratio de l'autisme peut résulter de combinaisons de caractéristiques pharmacologiques et épigénétiques.
Conclusions : Ces résultats suggèrent que la montée actuelle de l'autisme est favorisée par trois sources possibles de masquage biologique : (1) pendant le sommeil, lorsque les variations cycliques des monoamines peuvent subir des activités enzymatiques perturbées ; (2) à travers des générations de « porteurs sains » protégés par l’inactivation du chromosome X et une variante génétique spécifique ; (3) tôt dans la vie, tant que le développement cérébral s'appuie sur des pools de neurones nés lorsque l'excès enzymatique transitoire et sa régulation épigénétique persistante se chevauchent, et tant que le type B de la monoamine oxydase n'a pas d'impact significatif sur la dopamine. Une thérapie modificatrice de la maladie peut être dérivée de cette étude, qui implique que des biomarqueurs pertinents soient d'abord surveillés pendant plusieurs mois d'essais cliniques.
2008
Factors to consider before production and commercialization of aquatic genetically modified organisms: the case of transgenic salmon. Olivier Le Curieux-Belfond, Louise Vandelac, Joseph Caron, Gilles-Éric Séralini. (2008). Environmental Science & Policy doi.org/10.1016/j.envsci.2008.10.001
Facteurs à considérer avant la production et la commercialisation d’organismes aquatiques génétiquement modifiés : le cas du saumon transgénique
Un poisson transgénique mis sur le marché !!
De nombreuses plantes génétiquement modifiées ont été développées, et quatre d'entre elles (soja, maïs, coton et colza), représentant plus de 99 % des cultures commerciales, sont largement répandues, principalement aux États-Unis et en Amérique. Pourtant, partout dans le monde, la politique est encore en développement en ce qui concerne l'autorisation des plantes modifiées et des animaux modifiés et/ou clonés pour l'alimentation humaine ou animale et leur dissémination dans l'environnement. Les projets commerciaux d'animaux…
…les plus avancés concernent diverses espèces de poissons, plus faciles à transformer génétiquement, notamment parce que la conception et le développement s'effectuent dans l'eau et avec un accès facile à de nombreux œufs. Une demande d'autorisation pour introduire sur le marché du saumon génétiquement modifié (GM) a été présentée à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Entre-temps, des questions ont été soulevées concernant les impacts du saumon transgénique, modifié pour la productivité, sur l'aquaculture, la faune, les écosystèmes et sur la santé humaine. Nous passons ici en revue ces études scientifiques et arguments sanitaires, environnementaux, sociaux et économiques. Cet article analyse les lacunes actuelles dans la connaissance des impacts des poissons transgéniques et propose des orientations législatives nécessaires à la protection environnementale et sanitaire, si la commercialisation d'organismes génétiquement modifiés (OGM) animaux était autorisée.
2006
Les transferts génétiques horizontaux. Jean-Michel Panoff , Christian Velot , Gilles-Éric Séralini (2006). Biofutur 269, septembre 2006.
Dans l’évaluation des risques associés à la dissémination des OGM, les transferts horizontaux jouent un rôle prépondérant, à ne pas négliger. Traditionnellement, les biologistes considèrent que les transferts d’informations génétiques au sein du monde vivant sont de deux types : les transferts verticaux (TV) et les transferts horizontaux (TH).
Les TV sont essentiellement, d’une part, la sexualité chez les organismes dits « supérieurs » (dont les animaux et les plantes), d’autre part, la scissiparité chez une grande partie des organismes microscopiques dont les bactéries. Parallèlement aux TV, les TH correspondent à la possibilité, naturelle (N) ou artificielle (A), qu’un organisme capte un fragment d’ADN présent dans son environnement de proximité. D’après la littérature scientifique, il est raisonnable de considérer que le transfert horizontal de gènes est aussi un mécanisme habituel d’adaptation des organismes biologiques aux stress environnementaux.
Possibilité de détoxification :
2011
Defined plant extracts can protect human cells against combined xenobiotic effects. Céline Gasnier, Claire Laurant, Cécile Decroix-Laporte, Robin Mesnage, Emilie Clair, Carine Travert, Gilles-Eric Séralini. J Occup Med Toxicol. 2011 doi: 10.1186/1745-6673-6-3.
« Des extraits de plantes définis peuvent protéger les cellules humaines contre les effets xénobiotiques combinés ».
Les polluants représentatifs des contaminants environnementaux courants induisent une toxicité intracellulaire dans les cellules humaines, qui est généralement amplifiée en combinaison. Nous voulions tester les voies courantes d’intoxication et de détoxification dans les lignées cellulaires embryonnaires et hépatiques humaines…
Nous avons utilisé divers polluants tels que les résidus de Roundup, le Bisphénol-A et l'Atrazine, ainsi que cinq extraits précis de plantes médicinales appelés Circ1, Dig1, Dig2, Sp1 et Uro1 afin de comprendre si des actions moléculaires spécifiques avaient eu lieu ou non.
Les reins et le foie sont des organes majeurs de détoxification. Nous avons étudié les lignées cellulaires embryonnaires rénales et hépatiques humaines E293 et HepG2. L'intoxication a été provoquée d'une part par une formulation de l'un des herbicides les plus répandus au monde, le Roundup 450 GT+ (glyphosate et adjuvants spécifiques), et d'autre part par un mélange de Bisphénol-A et d'Atrazine, tous présents dans les eaux de surface. , aliments pour animaux et aliments. Les effets préventifs et curatifs des extraits de plantes ont également été mesurés sur l'activité de la succinate déshydrogénase mitochondriale, sur l'entrée du glyphosate radiomarqué (dans le Roundup) dans les cellules, et sur les cytochromes P450 1A2 et 3A4 ainsi que sur la glutathion-S-transférase.
Résultats : Des toxicités évidentes des polluants ont été observées sur les deux lignées cellulaires à de très faibles dilutions sous-agricoles. La prévention de tels phénomènes a eu lieu dans les 48 heures avec les extraits de plantes testés, avec des taux de réussite allant de 25 à 34 % pour le E293 intoxiqué au Roundup, et étonnamment jusqu'à 71 % pour le HepG2. En revanche, après intoxication, aucun extrait de plante n'était capable de restaurer la viabilité de l'E293 dans les 48 heures. Cependant, deux combinaisons de plantes médicinales ont restauré l'HepG2 intoxiqué par le Bisphénol-A/Atrazine jusqu'à 24-28 %. L’analyse des mécanismes sous-jacents a révélé que les extraits de plantes n’étaient pas capables d’empêcher le glyphosate radiomarqué de pénétrer dans les cellules ; cependant, Dig2 a restauré l'activité du CYP1A2 perturbée par le Roundup et n'a eu qu'un léger effet préventif sur le CYP3A4 et aucun effet sur la glutathion S-transférase.
En conclusion, conclusion : les polluants environnementaux ont des effets intracellulaires qui peuvent être prévenus, ou guéris en partie, par des extraits précis de plantes médicinales dans deux lignées cellulaires humaines. Cela semble être dû au moins en partie à la modulation des cytochromes P450.
2010
Dig1 protects against cell death provoked by glyphosate-based herbicides in human liver cell lines. Céline Gasnier, Nora Benachour, Emilie Clair, Carine Travert, Frédéric Langlois, Claire Laurant, Cécile Decroix-Laporte, Gilles-Eric Séralini. Jour. Occ. Med and Tox. 2010 doi : 10.1186/1745-6673-5-29.
« Dig1 protège contre la mort cellulaire provoquée par les herbicides à base de glyphosate dans les lignées cellulaires hépatiques humaines ».
Les pesticides utilisés dans le monde entier contenant différents adjuvants, comme les formulations Roundup, qui sont des herbicides à base de glyphosate, peuvent provoquer une certaine toxicité in vivo et dans les cellules humaines. Afin de connaître leurs effets sur les cellules du foie, organe majeur de détoxification, nous avons étudié leur mécanisme d'action et leur éventuelle protection par des extraits précis de plantes médicinales appelées Dig1…
Les voies de cytotoxicité de quatre formulations d'herbicides à base de glyphosate ont été étudiées à l'aide de lignées cellulaires hépatiques humaines HepG2 et Hep3B, modèles connus pour étudier les effets des xénobiotiques. Nous avons surveillé l'activité de la succinate déshydrogénase mitochondriale et les caspases 3/7 pour la mortalité cellulaire et la protection par Dig1, ainsi que les cytochromes P450 1A1, 1A2, 3A4 et 2C9 et la glutathion-S-transférase pour aborder le mécanisme d'action.
Les quatre formulations du Roundup provoquent la mort des cellules hépatiques, les adjuvants ayant des effets plus puissants que le glyphosate seul. Dig 1, non cytotoxique et n'induisant pas de caspases à lui seul, est capable de prévenir la mort cellulaire induite par le Roundup de manière dépendante du temps avec une efficacité importante allant jusqu'à 89%, en 48 h. De plus, nous avons démontré qu'il empêche l'activation des caspases 3/7 et l'amélioration du CYP3A4, et non la réduction de la GST, mais qu'il inhibe légèrement le CYP2C9 lorsqu'il est ajouté avant le Roundup.
Conclusion, le Roundup est capable de provoquer une perturbation intracellulaire dans les lignées cellulaires hépatiques à différents niveaux, mais un mélange d'extraits de plantes médicinales Dig1 peut protéger dans une certaine mesure les lignées cellulaires humaines contre ces polluants. L'ensemble de ce système constitue un outil d'étude de l'intoxication et de la détoxification hépatique.