Perturbateurs endocriens
« Quelques publications parmi les plus importantes réalisées par des équipes scientifiques soutenues par le CRIIGEN ou par des membres du CRIIGEN y ayant participé ».
Classiquement, lors de la citation d’une étude scientifique il n’est précisé que le nom du premier auteur. Exceptionnellement, tous les auteurs sont cités afin de les remercier des efforts fournis, de leur coopération et soutien au CRIIGEN.
(Les auteurs membres du CRIIGEN sont soulignés)
2017
Toxicity of formulants and heavy metals in glyphosate-based herbicides and other pesticides. N Defarge, J Spiroux de Vendômois, G E Séralini. Toxicol Rep. 2017. Doi : 10.1016/j.toxrep.2017.12.
« Toxicité des produits de formulation et des métaux lourds dans les herbicides à base de glyphosate et autres pesticides »
Les principaux pesticides utilisés dans le monde sont les herbicides à base de glyphosate (GBH) et leur toxicité est très controversée. Pour comprendre leur mode d'action, les effets herbicides et toxicologiques comparatifs du glyphosate (G) seul et de 14 de ses formulations ont été étudiés dans ce travail, comme modèle pour les pesticides…
Les GBH sont des mélanges d'eau, avec généralement 36 à 48 % de G revendiqué comme principe actif. Comme pour les autres pesticides, 10 à 20 % du GBH est constitué de produits chimiques. Nous les avions précédemment identifiés par spectrométrie de masse et avons constaté qu'il s'agissait principalement de familles de molécules oxydées à base de pétrole, telles que le POEA, et d'autres contaminants. Nous avons exposé des plantes et des cellules humaines aux composants de formulations, à la fois mélangées et séparées, et mesuré la toxicité et la perturbation endocrinienne cellulaire humaine en dessous du seuil de toxicité directe mesuré expérimentalement. G n'était que légèrement toxique sur les plantes aux dilutions recommandées en agriculture, contrairement à l'opinion générale. À court terme, les fortes propriétés herbicides et toxiques de ses formulations ont été exercées par la seule famille de formulants POEA. Les effets toxiques et les propriétés perturbatrices endocriniennes des formulations étaient majoritairement dus aux formulants et non au G. Dans ce travail, nous avons également identifié par spectrométrie de masse les métaux lourds arsenic, chrome, cobalt, plomb et nickel, connus pour être toxiques. et les perturbateurs endocriniens, comme contaminants dans 22 pesticides, dont 11 à base de G. Cela pourrait également expliquer certains des effets néfastes des pesticides. Dans les expériences de réglementation chroniques in vivo utilisées pour établir les doses journalières acceptables de pesticides, G ou d'autres ingrédients actifs déclarés dans les pesticides sont évalués seuls, sans les formulants. Au vu de ces nouvelles données, cette méthode d’évaluation apparaît insuffisante pour garantir la sécurité. L'ensemble de ces résultats apporte un nouvel éclairage sur la toxicité de ces herbicides majeurs et des pesticides en général.
2016
Co-Formulants in Glyphosate-Based Herbicides Disrupt Aromatase Activity in Human Cells below Toxic Levels. Nicolas Defarge, Eszter Takács , Verónica Laura Lozano , Robin Mesnage, Joël Spiroux de Vendômois, Gilles-Eric Séralini, András Székács. Int J Environ Res Public Health. 2016. Doi : 10.3390/ijerph13030264.
« Les coformulants des herbicides à base de glyphosate perturbent l’activité de l’aromatase dans les cellules humaines en dessous des niveaux toxiques ».
Les formulations pesticides contiennent des principes actifs déclarés et des coformulants présentés comme des composés inertes et confidentiels. Nous avons testé la perturbation endocrinienne des coformulants de six herbicides à base de glyphosate (GBH), les pesticides les plus utilisés dans le monde.
Tous les coformulants et formulations étaient comparativement cytotoxiques bien en dessous de la dilution agricole de 1 % (18 à 2 000 fois pour les coformulants, 8 à 141 fois pour les formulations), et non l'ingrédient actif déclaré, le glyphosate (G), seul. Les effets perturbateurs endocriniens de tous ces composés ont été mesurés sur l'activité de l'aromatase, une enzyme clé dans l'équilibre des hormones sexuelles, en dessous du seuil de toxicité. L'activité aromatase a été diminuée à la fois par les coformulants seuls (amine de suif polyéthoxylée-POEA et alkyl polyglucoside-APG) et par les formulations, à partir de concentrations 800 fois inférieures aux dilutions agricoles ; tandis que G n'exerçait un effet qu'à 1/3 de la dilution agricole. Il a été démontré pour la première fois que les perturbations endocriniennes causées par le GBH pouvaient être dues non seulement au principe actif déclaré, mais également aux coformulants. Ces résultats pourraient expliquer de nombreux résultats in vivo avec les GBH non observés avec G seul ; par ailleurs, ils remettent en cause la pertinence de la valeur de la dose journalière admissible (DJA) pour les expositions au GBH, actuellement calculée à partir des tests de toxicité du seul principe actif déclaré.
2009
Glyphosate-based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines. Céline Gasnier, Coralie Dumont, Nora Benachour, Emilie Clair, Marie-Christine Chagnon, Gilles-Eric Séralini. Toxicology. 2009 doi: 10.1016/j.tox.2009.06.006.
« Les herbicides à base de glyphosate sont des perturbateurs toxiques et endocriniens des lignées cellulaires humaines ».
2007
Cytotoxic effects and aromatase inhibition by xenobiotic endocrine disrupters alone and in combination. Nora Benachour, Safa Moslemi, Herbert Sipahutar, Gilles-Eric Seralini. Toxicology and Applied Pharmacology (2007). doi.org/10.1016/j.taap.2007.03.033
« Effets cytotoxiques et inhibition de l’aromatase par les perturbateurs endocriniens xénobiotiques seuls et en association »
Les xénobiotiques peuvent provoquer des effets indésirables à long terme chez l'homme, en particulier au niveau embryonnaire, soulevant des questions sur leurs niveaux d'exposition, leurs effets combinés et leurs paramètres cruciaux. Nous nous sommes intéressés aux interactions possibles entre les perturbateurs endocriniens xénobiotiques, la viabilité cellulaire et le métabolisme des androgènes.
Ainsi, nous avons testé l'aroclor 1254 (A1254), l'atrazine (AZ), l'o,p′-DDT, la vinclozoline (VZ), le p,p′-DDE, le bisphénol A (BPA), la chlordécone (CD), le nonylphénol (NP), l'oxyde de tributyline (TBTO) et le diéthylstilbestrol (DES) pour la toxicité cellulaire contre les cellules embryonnaires humaines et l'activité contre l'aromatase cellulaire, mais aussi sur les microsomes placentaires et sur l'enzyme équine purifiée. La viabilité cellulaire était affectée en 24 h par tous les xénobiotiques avec un seuil à 50 µM (sauf TBTO et DES, seuil de 10 µM), et l'aromatase était inhibée à des doses non toxiques. En combinaison, une synergie a été observée, réduisant les valeurs seuils de toxicité à 4–10 μM et l'activité de l'aromatase de 50 % dans certains cas. Dans les microsomes placentaires, les xénobiotiques les plus actifs inhibent rapidement l'aromatase microsomale d'une manière indépendante du métabolisme du NADPH. Expositions prolongées à de faibles doses dans les cellules généralement amplifiées par une inhibition de l'aromatase 50 fois supérieure. Ces xénobiotiques peuvent agir par inhibition du site actif ou par effets allostériques sur l'enzyme. La bioaccumulation est une caractéristique de certains xénobiotiques, notamment le chlordécone, le DDT et le DDE, et de faibles expositions chroniques peuvent également affecter les mécanismes de signalisation cellulaire. Ces nouvelles informations sur le mécanisme d'action de ces xénobiotiques contribueront à améliorer la conception moléculaire en vue de fournir des composés plus sûrs à utiliser dans l'environnement (humain).
Métaux
2017
Toxicity of formulants and heavy metals in glyphosate-based herbicides and other pesticides. N Defarge, J Spiroux de Vendômois, G E Séralini. Toxicol Rep. 2017. Doi : 10.1016/j.toxrep.2017.12.
« Toxicité des produits de formulation et des métaux lourds dans les herbicides à base de glyphosate et autres pesticides »
Les principaux pesticides utilisés dans le monde sont les herbicides à base de glyphosate (GBH) et leur toxicité est très controversée. Pour comprendre leur mode d'action, les effets herbicides et toxicologiques comparatifs du glyphosate (G) seul et de 14 de ses formulations ont été étudiés dans ce travail, comme modèle pour les pesticides…
Les GBH sont des mélanges d'eau, avec généralement 36 à 48 % de G revendiqué comme principe actif. Comme pour les autres pesticides, 10 à 20 % du GBH est constitué de produits chimiques. Nous les avions précédemment identifiés par spectrométrie de masse et avons constaté qu'il s'agissait principalement de familles de molécules oxydées à base de pétrole, telles que le POEA, et d'autres contaminants. Nous avons exposé des plantes et des cellules humaines aux composants de formulations, à la fois mélangées et séparées, et mesuré la toxicité et la perturbation endocrinienne cellulaire humaine en dessous du seuil de toxicité directe mesuré expérimentalement. G n'était que légèrement toxique sur les plantes aux dilutions recommandées en agriculture, contrairement à l'opinion générale. À court terme, les fortes propriétés herbicides et toxiques de ses formulations ont été exercées par la seule famille de formulants POEA. Les effets toxiques et les propriétés perturbatrices endocriniennes des formulations étaient majoritairement dus aux formulants et non au G. Dans ce travail, nous avons également identifié par spectrométrie de masse les métaux lourds arsenic, chrome, cobalt, plomb et nickel, connus pour être toxiques. et les perturbateurs endocriniens, comme contaminants dans 22 pesticides, dont 11 à base de G. Cela pourrait également expliquer certains des effets néfastes des pesticides. Dans les expériences de réglementation chroniques in vivo utilisées pour établir les doses journalières acceptables de pesticides, G ou d'autres ingrédients actifs déclarés dans les pesticides sont évalués seuls, sans les formulants. Au vu de ces nouvelles données, cette méthode d’évaluation apparaît insuffisante pour garantir la sécurité. L'ensemble de ces résultats apporte un nouvel éclairage sur la toxicité de ces herbicides majeurs et des pesticides en général.
2015
Mercurial exposure of residents of Santarém and Oriximiná cities (Pará, Brazil) through fish consumption. Jean-Paul Bourdineaud, Gilles Durrieu, Sandra Layse Ferreira Sarrazin, Wânia Cristina Rodrigues da Silva, Rosa Helena Veras Mourão, Ricardo Bezerra de Oliveira. Environ Sci Pollut Res Int. 2015. Doi : 10.1007/s11356-015-4502-y.
« Exposition au mercure des habitants des villes de Santarém et Oriximiná (Pará, Brésil) par la consommation de poisson »
Une enquête sur l'exposition au mercure des habitants de Santarém et Oriximiná a montré une imprégnation mercurielle différentielle entre les hommes et les femmes. Au niveau des deux villes, les concentrations moyennes de mercure dans les cheveux étaient de 1,5 ± 0,5 (90e et 95e percentiles : 2,8 et 4,3) et de 2,52 ± 0,09 μg g Hg/g (90e et 95e percentiles : 4,7 et 8,1) pour les femmes et les hommes, respectivement. La contamination mercurielle apparaît significativement étroitement liée à la quantité quotidienne de poisson consommée…
Les espèces carnivores pescada branca (Plagioscion squamosissimus) et apapá (Pellona castelnaeana) et les espèces non carnivores pacú (Mylossoma duriventre) et aracú (Schizodon fasciatus) ont été consommées respectivement par 22, 19, 55 et 25 % des personnes, et la teneur moyenne en mercure les concentrations dans la chair du poisson étaient respectivement de 1,44 ± 0,11, 1,66 ± 0,19, 0,48 ± 0,09 et 0,49 ± 0,06 μg/g de poids sec. Les hommes de plus de 35 ans étaient significativement plus contaminés que ceux de moins de 35 ans. Les concentrations moyennes dans les cheveux des hommes étaient de 5,20 ± 1,25 et 1,50 ± 0,22 μg/g, respectivement pour ceux âgés de plus de 35 ans et de moins. La probabilité pour les femmes en âge de procréer des deux villes de présenter une concentration de mercure dans les cheveux supérieure à 1 μg Hg/g (correspondant à la dose de référence de l'Environmental Protection Agency des États-Unis) était égale à 0,30 (intervalle de confiance à 95 % de 0,24 à 0,36). La probabilité que la concentration de mercure dans les cheveux soit supérieure à la dose la plus faible avec effet nocif observable (LOAEL) (0,3 μg Hg/g) était égale à 0,79 (intervalle de confiance à 95 % : 0,73-0,86).
Etude sur l'autisme
2019
Autism-modifying therapy based on the promotion of a brain enzyme : An introductory case-report. Dominique G. Béroule. AIMS Molecular Science, 6 (3): 52–72. DOI: 10.3934/molsci.2019.3.52
« Thérapie modificatrice de l’autisme basée sur la promotion d’une enzyme cérébrale : à propos d’un cas introductif »
Une étude interdisciplinaire sur l'autisme a conduit à mettre en cause la dégradation relativement faible de la sérotonine synaptique, une molécule impliquée dans le développement du cerveau. On suppose que le déséquilibre métabolique qui en résulte des neurotransmetteurs monoamines empêche le codage de la mémoire à travers les étapes du sommeil, d’où la construction de structures neuronales aberrantes liées aux symptômes autistiques…
… Un médicament peut être dérivé de cette approche théorique, dans le but de réguler la neuromodulation grâce à laquelle les réseaux neuronaux appropriés peuvent commencer à se développer par rapport à ceux qui sont dégradés. L'anticonvulsivant Valproate a été prescrit ici pour sa contribution à la promotion d'une enzyme cérébrale pertinente connue sous le nom de monoamine oxydase A (MAOA). Alors que les études de cas se concentrent généralement sur un sous-ensemble de symptômes pendant moins de trois mois dans l’autisme léger à modéré, l’évolution de chaque symptôme autistique a été observée sur une année chez un garçon de 11 ans atteint d’autisme sévère. Une amélioration rapide du sommeil, suivie d'une augmentation de l'exploration visuelle, a précédé des changements positifs des principaux symptômes perceptibles neuf mois plus tard, mais toujours entravés par des poussées d'hyperactivité. Le traitement complémentaire du psychostimulant méthylphénidate a permis ensuite d'augmenter la capacité d'attention sans interférer avec le valproate. Une telle combinaison d'inducteur MAOA et de psychostimulant a finalement favorisé l'acquisition progressive d'un conditionnement social, sans effacer complètement les mauvaises habitudes issues de dix années d'autisme. Parce que restreinte à une action modificatrice de la maladie, cette bithérapie s'appuie sur une aide pédagogique d'accompagnement, comme l'apprennent notamment son suivi exploratoire. D'autres connaissances se concentrent sur des biomarqueurs spécifiques ainsi que sur les polymorphismes fonctionnels des promoteurs de gènes pertinents, dans le but d'orienter les futurs essais cliniques.
2018
Offline encoding impaired by epigenetic regulations of monoamines in the guided propagation model of autism. Dominique G Béroule. BMC Neurosci. 2018. Doi : 10.1186/s12868-018-0477-1.
« Codage hors ligne altéré par les régulations épigénétiques des monoamines dans le modèle de propagation guidée de l’autisme »
Commentaire : Cette étude théorique montre que les différentes manifestations de l’autisme peuvent trouver leur origine dans une perturbation spécifique des périodes critiques de développement du cerveau chez le fœtus. Selon cette approche, une molécule ingérée par la femme enceinte s’inviterait dans les mécanismes de régulation qui déterminent l’expression des gènes (épigénétique) impliqués dans le contrôle chimique du système nerveux central. Il s’agit là d’une perspective relativement réconfortante pour les parents d’enfants autistes, puisqu’ aucune tare héréditaire, prenant la forme de mutations génétiques, ne serait déterminante dans la genèse de cette pathologie.
Des facteurs environnementaux peuvent modifier l’expression de gènes, notamment ceux impliqués dans le métabolisme des neurotransmetteurs. En prenant en compte le rôle de contrôle des neurotransmetteurs monoamines, le modèle de mémoire à propagation guidée (GP) pourrait contribuer à étudier les conséquences des troubles de la neuromodulation sur les troubles du développement tels que l'autisme…
… Un excès transitoire prénatal de l'enzyme « monoamine oxydase A » est supposé ici déclencher des régulations épigénétiques persistantes qui induiraient des métabolismes déséquilibrés des monoamines synaptiques. Lorsqu'il est importé dans les cycles de codage « hors ligne » d'un modèle GP, le « bruit sérotoninergique » qui en résulte conduit à des structures de mémoire aberrantes qui peuvent être liées aux symptômes de l'autisme.
Résultats : Dans les expériences informatiques, différents niveaux de découplage entre les représentations de monoamines sont en corrélation avec la quantité de modules GP altérés, la gravité des connexions non pertinentes, ainsi que la prolifération du réseau. Deux types de connexions défectueuses sont respectivement supposés être à l'origine des traits autistiques, à savoir le comportement répétitif et l'hypersensibilité perceptuelle. Outre la modélisation informatique, un arbre généalogique génétique montre comment le sex-ratio de l'autisme peut résulter de combinaisons de caractéristiques pharmacologiques et épigénétiques.
Conclusions : Ces résultats suggèrent que la montée actuelle de l'autisme est favorisée par trois sources possibles de masquage biologique : (1) pendant le sommeil, lorsque les variations cycliques des monoamines peuvent subir des activités enzymatiques perturbées ; (2) à travers des générations de « porteurs sains » protégés par l’inactivation du chromosome X et une variante génétique spécifique ; (3) tôt dans la vie, tant que le développement cérébral s'appuie sur des pools de neurones nés lorsque l'excès enzymatique transitoire et sa régulation épigénétique persistante se chevauchent, et tant que le type B de la monoamine oxydase n'a pas d'impact significatif sur la dopamine. Une thérapie modificatrice de la maladie peut être dérivée de cette étude, qui implique que des biomarqueurs pertinents soient d'abord surveillés pendant plusieurs mois d'essais cliniques.